Blood：原发性红血球增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

正上方：H499C和H499Y变异通过一个新发L498W和经典S505N变异提高TpoR的转录。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异转录TpoR依赖W491，W491确实在细胞表层被转录。摘要：编码人血小板生成素复合物(TpoR)的遗传(MPL)变异造成散发性和家族性原发性血小板增多症(ET)。近期，研究者医务人员发掘出了两位携带MPL cis双变异的ET病患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和瞬时分析以及部分饱和诱变，研究者医务人员发掘出L498W是一个转录变异，并被H499C提高，而H499C/Y会提高经典S505N变异的活性。L498W和H499C可以转录TpoR截短变异体，该变异体缺乏胞外构造域，若有这些变异起到于跨膜(TM)-胞质构造域。利用蛋白质互补实验，研究者医务人员发掘出L498W和H499C对TpoR的亚胺具有很强的促进起到。色氨酸替代转录是第498位的精准抗原。通过构造诱变技术，研究者医务人员发掘出河段W491是L498W或S505N、W515K等经典转录变异以及艾曲波帕转录所需的关键残基。构造数据库表明，TpoR的一个共同的亚胺和转录途径是通过其TM构造域起到的，该途径由小分子抑制艾曲波帕和依赖于W491的经典和新型TpoR转录变异所共享。W491是一种潜在胞外残基，或可视作治疗干预的靶点。早期注解：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系曼恩中医（MedSci）原创编译，转载需授权！