Mol Cell :雄激素受体结构对癌的救赎

皮质醇复合物（AR）是备受皮质醇酪氨酸的转录因子，在雄性的多见于发育之前发挥作用了极为重要，这个复合物同时在雄性和雌性的数个许多组织之前存在，包括外周、肾脏、神经系统和输卵管，它控制着雄性性征的发育与多见于，同时还调节着雄性和雌性的头起因长和性冲动，不够不可忽视的是皮质醇复合物（AR）被指出是腺癌的起因和发展的关键启动复合物。腺癌是男同性恋死亡的第二大主因，而腺癌正是由皮质醇复合物（AR）对等位基因的异常催化反应引发，为有效外科手术这种腺前列腺癌，我们需要不够好地了解皮质醇复合物（AR）的衍生物。

AR仅限于荷尔蒙氢复合物超堂兄弟，所有相似的复合物都包括三个基本都是由部份，分别是高度特化的N-terminal domain（NTD），位处之前部的偏向DNA binding domain（DBD）， 和一个C端的ligand binding domain（LBD）。当年的分析表明，皮质醇复合物（AR）为基础了睾酮素之后从高热休克复合物上表征并转变成阴离子，并进入细胞氢与 DNA为基础，并进一步募集联合酪氨酸因子以及其他作出贡献复合物转变成活性游离，进而对多见于发育必须的特定等位基因发挥作用催化反应作用。AR阴离子内部各个周边地区如何耦合，以及如何募集其他的联合酪氨酸因子（co-activator）然后催化反应等位端粒酶仍然推断出，因此分析AR阴离子以及其活性游离的三维在结构上，将有助于我们了解皮质醇复合物（AR）在腺前列腺癌之前的衍生物。

为了不够好地了解皮质醇复合物（AR）在腺前列腺癌之前的衍生物，2020年7月14日，新泽西州贝子药学院的分析者Bert W. O’Malley研究员制作团队和王钊经理研究员制作团队（于新哲麻省理工学院和易萍麻省理工学院为联合一作）合作在Molecular Cell杂志上刊出Structural Insights of Transcriptionally Active， Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes，对皮质醇复合物（AR）开展了在结构上重构和克隆分析，第一次演示了全长皮质醇复合物（AR）的阴离子以及活性游离与DNA为基础的三维在结构上，演示了AR阴离子内部耦合，并为基础有机化学实验，揭示皮质醇复合物（AR）与其就其的联合酪氨酸因子的耦合理论，为腺癌以及其他就其营养不良的或许的外科手术方案发放了全新的视角。

该论文能用冷冻显微镜技术对全长AR阴离子（ARE-DNA/AR）以及活性游离（ARE-DNA/AR/SRC-3/p300）开展了在结构上生物科学分析，首次演示了两个游离的完整在结构上。在这项分析之前，分析者对皮质醇复合物（AR）的三维在结构上只有局部的概念化，虽然LBD和DBD的晶体在结构上虽然已经重构，但当年的在结构上反馈仍然缺少NTD的部份，而这部份缺失的在结构上被当年的克隆实验指出或许对皮质醇复合物（AR）的活性有极为重要。AR的NTD在相异脊柱爬虫类之前相比较偏向，而与同堂兄弟其他氢复合物的NTD有较高的相似性。这项分析首次演示了皮质醇复合物（AR）的NTD的在结构上，辨认出了这个周边地区是皮质醇复合物（AR）与其他复合物耦合的内部周边地区，其他增强活性的联合酪氨酸因子通过NTD与皮质醇复合物（AR）起因耦合转变成游离，催化反应了腺癌的等位端粒酶。分析者辨认出NTD位处皮质醇复合物（AR）的最末端，这个位置是不可忽视联合酪氨酸因子如p300和SRC-3为基础的周边地区，一旦联合酪氨酸因子为基础在NTD转变成活性游离，则会作出贡献腺癌的起因。

这个辨认出与当年同一个分析组辨认出的睾酮复合物（ERα）活性游离的为基础衍生物全然相异，睾酮复合物活性游离被指出是乳腺腺癌的起始因素。虽然皮质醇复合物（AR）和睾酮复合物（ERα）同属氢复合物堂兄弟，有着相似的在结构上都是由，但是它们实际使用相异的活性周边地区来催化反应下游等位端粒酶。过去的分析辨认出的ERα则主要相反其C端的周边地区，而此次分析表明AR有一个强劲的N端NTD周边地区作为主要活性周边地区。备受睾酮复合物ERα的直接影响，加上缺少NTD部份在结构上反馈，全面性，绝大多数的氢复合物抑制作用药物都是针对C端的LBD周边地区研发的，本次分析表明这个周边地区并不是皮质醇复合物（AR）的主要功能区，本文排斥默许对皮质醇复合物（AR）的NTD开展腺癌药物靶点选取。

此项分析发放了一个交会来了解皮质醇复合物（AR）作为化学键电脑程式在腺癌之前的作用。新的辨认出而会对腺癌的外科手术发放全新的思路，造成了了一个不够宽广的制药学前景。除此之外，这项分析也有助于增加对其它就其营养不良以及等位基因催化反应的基础衍生物的了解。

贝子药学院有机化学与化学键生物科学系麻省理工学院后于新哲麻省理工学院与贝子药学院化学键与细胞生物科学系经理研究员易萍麻省理工学院为本文的联合一作，新泽西州贝子药学院Chancellor以及化学键与细胞生物科学系前任系主任Bert W. O’Malley新泽西州哈佛大学与贝子药学院有机化学与化学键生物科学系经理研究员王钊麻省理工学院为联合通讯作者。

原始出处：

Xinzhe Yu 1, Ping Yi 2, Ross A Hamilton 2,et al.Structural Insights of Transcriptionally Active, Full-Length Androgen Receptor Coactivator Complexes.Mol Cell. 2020 Jul 8;S1097-2765(20)30433-0. doi: 10.1016/j.molcel.2020.06.031.